Proximale spinale Muskelatrophie

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Proximale spinale Muskelatrophie

 

Erkrankung Gen OMIM
Spinale Muskelatrophie Typ I SMN1, SMN2 253300
Spinale Muskelatrophie Typ II SMN1, SMN2 253550
Spinale Muskelatrophie Typ III SMN1, SMN2 253400
Spinale Muskelatrophie Typ VI SMN1, SMN2 271150

 

Klinik / Indikation

 

Die proximale spinale Muskelatrophie ist eine neuromuskuläre Erkrankung, verursacht durch progredienten Untergang von Vorderhornzellen des Rückenmarkes und zum Teil auch motorischen Hirnnervenkernen des Hirnstamms. Die autosomal rezessive Form der SMA kommt mit einer Häufigkeit von mindestens 1:10.000 vor.

 

Die Klinik ist meist variabel und umfasst schwerste Formen beim Neugeborenen bis zu milden Formen im Erwachsenenalter (Tabelle 1). Danach gibt es noch seltene Entitäten mit unterschiedlicher Ausprägung.

 

Die klinische Diagnostik ist meist problemlos und basiert auf typischen Kriterien:

  • Symmetrische Muskelschwäche (sogenanntes „floppy infant“) der proximalen Muskeln, mit stärkerem Befall der Beine als der Arme sowie Muskelschwäche der Rumpf- und Interkostalmuskulatur;

  • Elektrophysiologische Befunde mit Verlust von Aktionspotentialen und dem Nachweis von pathologischen Spontanaktivitäten (Fibrillationspotentiale);

  • Nachweis von Faszikulationen (besonders bei Formen mit späterem Beginn).

Die paraklinischen Kriterien sind uncharakteristisch: Die CK ist nur geringgradig erhöht, Nervenleitgeschwindigkeiten nur bei schweren infantilen Formen reduziert. Die Muskelbiopsie ergibt neben kompensatorisch hypertrophischen Muskelfasern große Felder atrophischer Muskelfasern.

 

Tabelle 1: Klinische Verlaufsformen der proximalen spinalen Muskelatrophie

 

 

OMIM

Erkrankungsform

Vererbung

Beginn der Erkrankung

motorische Funktionen

Typ I

253300

akut infantile Form

(Werding-Hoffmann)

autosomal rezessiv

pränatal bis zum 6. Lebensmonat

sitzen nicht möglich

Typ II

253550

chron. infantile Form

(Intermediärer Typ)

autosomal rezessiv

vor dem 18. Lebensmonat

freies Gehen nicht möglich

Typ III

253400

juvenile Form

(Kugelberg-Welander)

autosomal rezessiv autosomal dominant

vor dem 2. Lebensjahr

unterschiedliche Geheinschränkungen

Typ IV

271150

adulte Form

autosomal dominant

nach dem 30. Lebensjahr

Gehen erst spät eingeschränkt

 

 

Differentialdiagnostik und Sonderformen

Im Säuglingsalter kommen als Differentialdiagnose des “floppy infant“ u. a. kongenitale Myopathien, das Prader-Willi Syndrom, hypotone Formen der Zerebralparese, das Pelizaeus-Merzbacher Syndrom, Muskeldystrophien von Becken- und Gliedergürteltyp und metabolische Myopathien infrage.

Als weitere Sonderformen der proximalen spinalen Muskelatrophie, die keine Kopplung zum Chromosom 5 zeigen, gelten die diaphragmatische SMA, die SMA mit olivoponto-zerebellärer Atrophie und die SMA mit Arthrogryposis multiplex.

 

Genetik

Die autosomal rezessiven Formen (SMA Typ I-III) sind mit dem SMN1-Gen (survival motor neuron) auf 5q12.2-13 gekoppelt. Das Gen liegt in zwei funktionellen Formen vor (SMN1 und SMN2), die in unterschiedlichen Kopienzahlen vorliegen können. Beide Gene unterscheiden sich am 3`-Ende im Bereich der Exons 7 und 8 in nur fünf Positionen voneinander und sind somit über 99% homolog. Der Großteil der SMA-Patienten zeigt eine homozygote Deletion der SMN1-Exons 7 und 8, die in 96% beim Typ I, in 94% beim Typ II und in 86% beim Typ III nachgewiesen werden können (Zerres et al.: Neuromuscular Disorders, 7, 202-207, 1997). Punktmutationen spielen dagegen eine untergeordnete Rolle.

Es konnte nachgewiesen werden, daß bei Patienten mit homozygoter SMN1-Deletion ein statistischer Zusammenhang zwischen der Anzahl der SMN2-Kopien und dem Schweregrad der spinalen Muskelatrophie besteht, da auch durch Transkription des SMN2-Gens einen geringer Anteil intakter mRNA hergestellen wird. Dabei ist sogar bei mehr als drei SMN2-Kopien eine Kompensation des fehlenden SMN1-Gens möglich, so daß in einigen Fällen die klinischen Symptome nicht auftreten. Dennoch ist eine individuelle Vorhersage des Krankheitsverlaufes aufgrund weiterer modifizierender Faktoren nach Zerres et al. 2005 derzeit nicht möglich (medgen, 17, 161-165).

Bei der SMA Typ IV sind keine Deletionen im SMN-Gen nachweisbar, ebenso nicht bei den SMA-Sonderformen und den nicht proximalen SMA-Formen. Die Ursache der großen klinischen Variabilität ist noch nicht in allen Einzelheiten geklärt.

Die autosomal dominanten Formen sind im Kindesalter extrem selten, machen aber etwa 2/3 der Erkrankungen im Erwachsenenalter aus. Der Krankheitsverlauf ist mild und weist eine langanhaltende Gehfähigkeit auf.

 

Diagnostik

Aus genomischer DNA werden die SMN1/SMN2-Exons 1, 2a, 2b, 3, 4, 5,  6, 7 und 8 mittels PCR amplifiziert und anschließend einschließlich der Intron/Exon-Spleißstellen sowie der flankierenden intronischen Bereiche mit Hilfe der Sequenzierung analysiert. Zudem wird mit Hilfe der MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) die absolute SMN1- und SMN2-Kopienzahl ermittelt.

Aufgrund der hohen Heterozygotenfrequenz der SMA, des hohen Risikos eines schweren Erkrankungsverlaufes sowie der Unmöglichkeit heterozygote Anlagenträger molekulargenetisch zweifelsfrei zu bestimmen, sollte Frauen, die bereits ein  Kind mit einer SMA geboren haben - auch bei neuem Partner (!) - in der Schwangerschaft eine Genetische Beratung und eine Pränataldiagnostik angeboten werden.

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 3 Wochen. Für den Nachweis bzw. den Ausschluß bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. 1 Woche anzusetzen.

 

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

 

Kontakt

Dipl.-Ing. (BA) Steffi Döhnert

Tel.: 0351 / 492 78 950      Fax: 0351 / 492 78 955      e-mail: info@praxisverbund-humangenetik.de

  

Letzte Aktualisierung: Februar 2014

 

Die Untersuchung unterliegt nicht der Budgetierung.

 

Mitteldeutscher Praxisverbund Humangenetik

Molekulargenetisches Labor

Friedrichstraße 38/40    01067 Dresden