Muskeldystrophien

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Muskeldystrophien (Typ Duchenne / Becker)

 

 

Erkrankung Gen OMIM
Muskeldystrophie Typ Duchenne DMD 310200
Muskeldystrophie Typ Becker DMD 300376

 

Definition

 

Unter Muskeldystrophien versteht man klinisch progrediente, hereditäre, primär degenerative Myopathien. Durch molekulargenetische Befunde stellen sich Muskeldystrophien als klinisch und genetisch heterogene Erkrankungen dar, die durch einen Mangel an Strukturproteinen oder Enzymen bedingt sind.

 

Die Genmutationen führen zu Primärdefekten am Sarkolemm (Dystrophin und assoziierte Proteine), in der Basalmembran, an der Innenseite der Kernmembran, an den Strukturen des Zytoskeletts, intermyofibrillär und im Zytosol. Der Strukturproteinmangel des Dystrophin-Glykoproteinkomplexes führt sekundär zur Reduktion anderer assoziierter Proteine, obwohl die primären Defekte und die Pathogenese unterschiedlich sind, ist das dystrophe Muskelgewebebild ähnlich.

 

 

Dystrophinopathie Typ Duchenne (OMIM  310200)

 

Bei der Dystrophinopathie vom Typ Duchenne (DMD) handelt es sich um eine X-chromosomal rezessive Form einer malignen Dystrophinopathie mit fehlendem oder stark verminderten Dystrophin, die sich in der Regel bei Jungen manifestiert. In seltenen Fällen können auch Überträgerinnen betroffen sein.

Die Inzidenz beträgt 1:3.500 der männlichen Neugeborenen. Damit macht diese Form etwa die Hälfte aller Muskeldystrophien aus.

 

Klinik

 

  • Progrediente Muskelschwäche im Beckengürtel- und Oberschenkelbereich mit Manifestation bis zum fünften Lebensjahr, mit Gangunsicherheit, häufigem Stolpern, Schwierigkeiten beim Laufen, Treppensteigen und Aufstehen aus der Hocke, Gowers-Phänomen.

  • Häufig entwickeln sich Lendenlordose, ausgeprägte Wadenpseudohypertrophien.

  • Gleichzeitig oder später tritt eine Muskelschwäche der oberen Extremitäten auf.

  • Verlust der Gehfähigkeit und Rollstuhlabhängigkeit bis zum 12. Lebensjahr.

  • Bettlägerigkeit zwischen dem 16. und 30. Lebensjahr.

  • Symptome der chronischen Unterbeatmung durch Mitbeteiligung der Atemmuskulatur im zweiten Dezenium.

  • Relevante Kardiomyopathie ist nach dem 10. Lebensjahr nachweisbar.

  • Eine Intelligenzminderung ist bei 30 Prozent der Patienten nachweisbar, wenn eine Deletion zwischen den Exons 45 und 60 vorliegt.

 

Der Tod tritt am Ende des zweiten oder dritten Lebensdezeniums, überwiegend infolge Ateminsuffizienz, seltener infolge Herzversagen, ein.

 

Dystrophinopathie Typ Becker (OMIM  300376)

 

Die Dystrophinopathie vom Typ Becker (BMD) ist eine progrediente, X-chromosomal rezessive Muskeldystrophie, die ebenfalls durch Mutationen (Deletionen, Duplikationen, Punktmutationen) im Dystrophin-Gen ausgelöst wird. Die Inzidenz beträgt 1:16.000 männlicher Neugeborener.

 

Klinik

 

  • Das Manifestationsalter reicht vom 1. bis zum 70. Lebensjahr (überwiegend zwischen dem 5. und  15. Jahr).

  • Es besteht ein breites Symptomspektrum.

  • Bei typischem Verlauf treten erste Symptome im Beckengürtel - wie beim Typ Duchenne – auf mit Wadenmuskelhypertrophien, 2 bis 15 Jahre später Schwächen im Schulter- und Oberarmbereich und Herzmuskel.

  • Im Unterschied zum Typ Duchenne aber seltener mit Muskelkontrakturen, Skoliose und anderen Deformitäten.

  • Intelligenzminderungen sind seltener.

  • Restriktive Lungenveränderungen sind eine Ausnahme.

 

Diagnostisch entscheidend ist neben der Molekulargenetik die Immunhistologie der Muskelbiopsie. Die Muskelbiopsie weist häufig, aber nicht immer, ein dystrophes Bild auf (reduziertes oder diskontinuierlich verteiltes Dystrophin).

 

Genetik (DMD / BMD)

 

Das DMD-Gen liegt auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms. Es ist mit einer Länge von 2,4 Millionen Basenpaaren und 79 Exons das bisher größte bekannte menschliche Gen und kodiert für das muskelspezifische Protein Dystrophin.

 

Ursache der Erkrankung ist eine Mutation im Dystrophin-Gen mit größeren Deletionen in 60 bis 65 Prozent oder Duplikationen in 5 bis 10 Prozent der Fälle. Nach der von Monaco et al. 1998 (Genomics, 2, 90-95) aufgestellten Leserasterhypothese, die für etwa  95 Prozent der Patienten zutrifft, entwickeln sich bei Deletionen, die zu einer Verschiebung des Leserasters führen, eine Muskeldystrophie vom Typ Duchenne, während Deletionen ohne Leseratserverschiebung den Phänotyp der Muskeldystrophie Typ Becker verursachen. Die restlichen Mutationen betreffen nur eines oder wenige Basenpaare in der kodierenden Sequenz oder an den Spleißstellen (Punktmutationen), die nur mittels Sequenzierung erfassbar sind.

 

Bei 2/3 der Fälle liegt eine Vererbung über die Mutter vor. Da die Mutationsrate des Gens sehr hoch ist (etwa 1/10 000), wird die Erkrankung bei einem Drittel der Patienten durch eine Neumutation verursacht. Zudem ist wiederholt das Vorliegen von Keimzellmosaiken beschrieben worden. In den betroffenen Familien wiesen mehrere Geschwister denselben Gendefekt auf, obwohl bei den Eltern diese Mutation in somatischen Zellen nicht nachweisbar war. Auch wenn die Gen-Veränderung des betroffenen Sohnes in der somatischen DNA der Mutter nicht nachgewiesen werden kann, bleibt deshalb ein Risiko von 10 Prozent, weitere betroffene Kinder zu bekommen. Bei Frauen mit hohem Konduktorinnenrisiko besteht die Möglichkeit der pränatalen Diagnostik.

 

Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf DMD / BMD

 

Die DNA-Diagnostik beim Indexpatienten mit typischer Anamnese und typischen klinischen und paraklinischen Befunden liefert in über 90 Prozent der Fälle eindeutige Befunde. Die Mutationsanalyse ist bei Jungen der erste Schritt, weil bei eindeutigem Ergebnis evtl. auf eine Muskelbiopsie mit immunhistologischen Nachweis des Dystrophins und der dystrophinassoziierten Proteine verzichtet werden kann.

 

Aus genomischer DNA wird zunächst mittels MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) eine Deletions- bzw. Duplikationssuche durchgeführt. Mit dieser neuen Methode der genomischen Quantifizierung ist es möglich, sowohl bei Männern als auch bei Frauen jedes der 79 Exons des DMD-Gens auf Deletionen und Duplikationen zu untersuchen.

Kann in dieser Voruntersuchung keine krankheitsverursachende Veränderung nachgewiesen werden, erfolgt eine Sequenzanalyse des DMD-Gens. Dabei werden alle Exons des Dystrophin-Gens mittels PCR amplifiziert und einschließlich der Intron/Exon-Spleißstellen sowie der flankierenden intronischen Sequenzen mit Hilfe der Sequenzierung analysiert.

 

In seltenen Fällen wird eine indirekte DNA-Diagnostik angewandt, z. B. wenn eine Mutation beim Indexpatienten nicht nachgewiesen werden kann. Allerdings muß dabei eine Vielzahl von Familienmitgliedern in die Analyse einbezogen werden.

 

Der Bearbeitungszeitraum für die Duplikation- bzw. Deletionssuche mittels MLPA beim Indexpatienten liegt bei etwa 2 Wochen. Bei Mutationssuchen im DMD-Gen ist eine Bearbeitungszeit von etwa 6 Wochen erforderlich. Für den Nachweis bzw. den Ausschluß bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. 1 Woche anzusetzen. Die Durchführung einer indirekten DNA-Diagnostik erfolgt nur nach Rücksprache.

 

Untersuchungsmaterial

 

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

 

Kontakt

 

Dipl.-Ing. (BA) Steffi Döhnert

 

Tel.: 0351 / 492 78 950        Fax: 0351 / 492 78 955        e-mail: info@praxisverbund-humangenetik.de

  

Letzte Aktualisierung: Februar 2014

 

Die Untersuchung unterliegt nicht der Budgetierung.

 

Mitteldeutscher Praxisverbund Humangenetik

Molekulargenetisches Labor

Friedrichstraße 38/40    01067 Dresden