Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie

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Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie (EDMD)

 

Erkrankung Gen OMIM
EDMD1 EMD/STA 310300
EDMD2 LMNA 181350
EDMD3 LMNA 181350

 

Die Emery-Dreifuss Muskeldystrophie ist gekennzeichnet durch langsam fortschreitende Muskelschwäche mit Kontrakturen und kardialer Beteiligung. Die Inzidenz wird auf 1 zu 10000 geschätzt. Die Krankheit ist genetisch heterogen, mit X-chromosomaler, autosomal-dominanter, sowie (selten) autosomal-rezessiver Vererbung.

 

Klinik / Indikation

  • früh beginnende Kontrakturen im Bereich der Ellenbogen, der Achillessehnen, sowie der Nackenmuskulatur
  • langsam fortschreitende Muskelschwäche und Muskelatrophie
  • kardiale Beteiligung: zunächst Reizleitungs- und Rhythmusstörungen, im späteren Verlauf Entstehung einer Kardiomyopathie, erhöhtes Risiko für plötzlichen Herztod
  • Prognose im Wesentlichen durch Ausmaß der kardialen Beteiligung bestimmt
  • große intra- und interfamiliäre Variabilität der Erkrankung
  • Keratinkinase (CK) meist leicht erhöht
  • myopathisches Muster im EMG (Elektromyografie)
  • Fehlen des Emerin in Immunhistochemie bei 95% der Patienten mit X-chromosomaler, EMD-assoziierter EDMD1
  • keine klare Genotyp-Phänotyp Beziehung

Da der Phänotyp der EDMD sehr variabel sein kann, ist eine DNA-Analyse auch ohne klassisches Bild bei Patienten mit frühen Kontrakturen, starrer Wirbelsäule oder unklaren CK-Erhöhungen indiziert. Wegen der Variabilität und des Risikos für einen plötzlichen Herztod, ist eine Untersuchung bei klinisch unauffälligen Familienangehörigen ebenfalls angezeigt.

 

Genetik

Die X-chromosomale EDMD1 ist durch Mutationen im EMD (STA) -Gen auf Xq28 bedingt. Es wurde 1994 als erstes EDMD-assoziiertes Gen identifiziert und codiert in 6 Exons das aus 254 Aminosäuren bestehende Protein Emerin. Die meisten Mutationen führen zu einem vollständigen Fehlen des Emerins, das normalerweise mit seiner carboxyterminalen Domäne in der inneren Kernmembran verankert ist. Missense Mutationen sind selten und gehen offenbar mit einem milderen Phänotyp einher. Wie bei vielen anderen X-chromosomal vererbten Erkrankungen sind fast nur Männer betroffen; nur in seltenen Fällen werden Anlageträgerinnen symptomatisch.

Die autosomal-dominante EDMD2 sowie die seltene autosomal-rezessive EDMD3 werden durch Mutationen im LMNA-Gen auf Chromosom 1q21.2 verursacht. Das Gen hat 12 Exons und codiert durch alternatives Spleißen in Exon 10 die beiden Proteine Lamin A und Lamin C. Lamine sind in der Kernmembran lokalisiert und stellen Hauptkomponenten der Kernlamina, einem Netzwerk auf der inneren Seite der Kernhülle, dar. Funktionsstörungen der Lamine können zu einer Vielzahl an phänotypischen Auswirkungen führen, die als sog. Laminopathien (z.B. Emery-Dreifuss Muskeldystrophie, Gliedergürtelmuskeldystrophie Typ 1B, Dilatative Kardiomyopathie, Hereditäre motorisch-sensorische Neuropathie Typ 2B, familiäre partielle Lipodystrophie Typ Dunnigan, mandibulokrale Dysplasie und weitere) zusammengefaßt werden.

Bei über 50% der EDMD Patienten können keine Mutationen in den Genen EMD oder LMNA nachgewiesen werden. In den letzten Jahren wurden weitere Gene (SYNE1 = EDMD4, SYNE2 = EDMD5, FHL1 = EDMD6, TMEM43 = EDMD7) identifiziert. Mit einer Erweiterung des Genspektrums für die EDMD in den nächsten Jahren ist zu rechnen.

Gueneau et al. 2009: Am J Hum Genet. 85:338-53

Bione et al. 1994: Nat Genet. 8: 323-327

Wehnert 2009: medgen 21:343-348

Bonne et al. 2010: GeneReviews

 

Diagnostik

Aus genomischer DNA werden alle codierenden Exons des LMNA- bzw. EMD-Gens mittels PCR amplifiziert und anschließend einschließlich der Intron/Exon-Spleißstellen sowie der flankierenden intronischen Bereiche mit Hilfe der Sequenzierung analysiert. Zusätzlich wird mittels MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) für alle Exons des LMNA-Gens eine Analyse zum Nachweis von Deletionen bzw. Duplikationen durchgeführt.

Der Bearbeitungszeitraum liegt je nach Umfang der Anforderung bei 2 bis 4 Wochen. Für den Nachweis bzw. Ausschluß einer bereits bekannten Mutation bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. 1 Woche anzusetzen.

 

Untersuchungsmaterial

2-3 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Probe ungekühlt im Transportröhrchen.

 

Kontakt

Dipl.-Ing. (BA) Steffi Döhnert

Tel.: 0351 / 492 78 950        Fax: 0351 / 492 78 955        e-mail: info@genetik-dresden.de

  

Letzte Aktualisierung: Februar 2014

 

Die Untersuchung unterliegt nicht der Budgetierung.

 

Mitteldeutscher Praxisverbund Humangenetik

Molekulargenetisches Labor

Friedrichstraße 38/40    01067 Dresden