Achondroplasie (ACH)

Erkrankung Gen OMIM
Achondroplasie FGFR3 100800

Klinik / Indikation

Die Achondroplasie ist mit einer Inzidenz von etwa 1:15.000 – 1:20.000 die häufigste generalisierte Skelettdysplasie. Die Diagnose wird in der Regel klinisch und radiologisch gestellt. Eine molekulargenetische Diagnose kann aus differentialdiagnostischer Sicht notwendig werden.

Die Diagnose Achondroplasie kann gestellt werden bei Patienten mit:

  • disproportioniertem Kleinwuchs (Endgröße zwischen 118 und 143 cm bei Männern und zwischen 112 und 138 cm bei Frauen) mit Verkürzung besonders der proximalen Extremitätenteile und des Rumpfes sowie einer Ulnardeviation und einer Spreizstellung der Hände,
  • relativ großem Kopf (besonders des Hirnschädels und Hypoplasie der Mittelgesichtsregion),
  • flachem Thorax, thorakolumbaler Kyphose und lumbosakraler Lordose.

Makrozephalus, verkürzte Röhrenknochen, eingeengter Wirbelkanal, quadratische Beckenschaufel, unregelmäßig begrenzte Metaphysen und unproportionierte lange Fibulae bestätigen radiologisch die Diagnose einer Achondroplasie.

Die Entwicklung der Kinder kann durch das verminderte Wachstum der Schädelbasis und des Spinalkanals beeinträchtigt sein. Die Schädelbasis ist zu kurz und der Nasopharynx eingeengt. Dadurch kann es zum chronischen Mittelohrerguß und zu einer chronischen rezidivierenden Otitis kommen. Die Wachstumsstörung der Schädelbasis kann eine Behinderung des Blutabflusses und der Liquorzirkulation zur Folge haben.

Genetik

Der Achondroplasie zugrunde liegen Veränderungen im Gen für den Fibroblasten-Wachstums-Faktor Rezeptor 3 (FGFR3), das sich auf Chromosom 4p16.3 befindet und einer autosomal dominanten Vererbung folgt. Es besteht aus 19 Exons und ist auf 16.5 kb genomischer DNA organisiert. Für die Exons 8 und 9 ist ein alternativer Spleißmechanismus beschrieben. Der FGF-Rezeptor 3 besteht aus 826 Aminosäuren und ist an der Kalzium-Signaltransduktion beteiligt, wobei Veränderungen des Gens eine Störung der Ossifikation zur Folge haben.

Nur etwa 1/6 aller Fälle sind familiär; ein erhöhtes väterliches Alter korreliert mit einer erhöhten Neumutationsrate. Der Großteil der Veränderungen im FGFR3-Gen stellt Aminosäureaustausche dar. Bei über 95 Prozent der Patienten mit Achondroplasie findet sich in der Transmembrandomäne in Exon 10 die Veränderung c.1138G>A, die zum Einbau der Aminosäure Arginin anstelle von Glycin in der Position 380 führt (p.Gly380Arg). Bei klinisch und radiologisch gesicherten Fällen kann in nahezu 100 Prozent ein Mutations-nachweis erfolgen. Mit Keimzellmosaiken ist in etwa 0.2 Prozent der Fälle zu rechnen. Homozygote Mutationen sind sehr selten und gehen mit einer schweren mesomalen, meist letalen Skelettdysplasie einher.

Diagnostik

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 2 Wochen. Für den Nachweis bzw. den Ausschluß bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten; 2 ml EDTA-Blut weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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