Cystische Fibrose/ CBAVD

Erkrankung Gen OMIM
Cystische Fibrose CFTR 219700
CBAVD 277180

Klinik / Indikation

Die Cystische Fibrose (synonym: Mukoviszidose / CF) ist mit einer Inzidenz von 1:2.000 die häufigste autosomal rezessive Erbkrankheit. In der europäischen Bevölkerung ist etwa jeder 22. heterozygoter Anlageträger.

Die Erkrankung manifestiert sich in der Regel im Kindesalter mit Infektanfälligkeit und chronisch obstruktiver Bronchitis. Die Sekretion eines zähflüssigen Sekretes begünstigt die chronische Besiedlung der Lunge mit fakultativ pathogenen Keimen, wie Staphylokokken und Pseudomonas aeruginosa.

Die früheste gastrointestinale Manifestation ist der Mekoniumileus, der bei 5 bis 10 Prozent der Neugeborenen mit Mukoviszidose auftritt. Später führt die chronische Pankreasinsuffizienz zu Gedeih- und Wachstumsstörungen. Im weiteren Verlauf kann es durch Fibrose des Pankreas zum Ausfall der endokrinen Funktion des Pankreas und zum Diabetes mellitus kommen.

Meist erst im Erwachsenenalter tritt bei 2 bis 5 Prozent der Patienten eine Degeneration der Gallengänge mit cholestatischer Hepatose, Cholangitis und biliärer Leberzirrhose auf.

Bei männlichen Patienten führt die Mukoviszidose zu einer obstruktiven Azoospermie mit Infertilität. Die congenitale Aplasie des Vas deferens ist in der Regel eine Sonderform der Mukoviszidose.

Die Bestimmung der Schweißelektrolyte hat klinisch die wichtigste diagnostische Bedeutung. Eine Natrium- bzw. Chloridkonzentration von mehr als 60 mmol/l im Iontophorese-Schweißtest ist dringend verdächtig auf eine Mukoviszidose.

Die molekulargenetische Diagnostik kann die Diagnose frühzeitig sichern.

Genetik

Das 230 kb große CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) ist auf dem langen Arm des Chromosoms 7  (7q31.2) lokalisiert. Die 27 Exons kodieren für ein 1480 Aminosäuren langes Membran-Glykoprotein. Dieses setzt sich zusammen aus zwei membranüberspannenden Domänen, zwei nukleotidbindenden Domänen und einer regulatorischen Domäne. Das Protein fungiert in der apikalen Membran epithelialer Zellen als Kanal für den Transport von Chloridionen. Darüber hinaus reguliert es die Aktivität anderer Kanäle wie den epithelialen Natriumkanal. Über 1100 inzwischen bekannte Mutationen im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Mutation Database) führen zu Funktionsstörungen des Chloridkanals und dadurch zur Änderung des Salzgehaltes des Schweißes und anderer Körpersekrete. Hierdurch kommt es zur Bildung des charakteristischen, zähflüssigen Schleims.

Bei etwa 70 Prozent der Patienten findet sich die Mutation p.Phe508del (alte Schreibweise: Delta F508), bei der es durch eine  Deletion von 3 Basenpaaren im Exon 10 zu einem Verlust der Aminosäure Phenylalanin an Position 508 kommt. Von den restlichen krankheitsverursachenden Mutationen erreichen in Deutschland nur wenige eine Häufigkeit von 1 – 2 Prozent (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Häufige CFTR-Mutationen in der deutschen Bevölkerung

Mutation

(alte Schreibweise)

Mutation

(neue Schreibweise)

Exon/Intron Häufigkeit

[%]

CFTRdele2,3 (21kb) g.18227_39302del* 2/3 1,5
R347P c.1040G>C (p.Arg347Pro) 7 1,4
Delta F508 c.1521_1523delCTT (p.Phe508del) 10 70,2
IVS10-1G>A c.1717-1G>A Intron 10 1,2
G542X c.1624G>T (p.Gly542X) 11 2,1
G551D c.1652G>A (p.Gly551Asp) 11 2,0
R553X c.1657C>T (p.Arg553X) 11 1,5
3849+10kb c.3718-2477C>T Intron 19 1,1
N1303K c.3909C>G (p.Asn1303Lys) 21 2,5

Nomenklatur entsprechend internationalen Richtlinien der „Human Genome Variation Society“ 2003 (Antonarakis and the Nomenclature Working Group: Human Mutation, 11, 1-3, 1998) bezogen auf die in GenBank eingetragene Referenzsequenz (NM_000492; ATG = 1).

* GenBank NT_007933; ATG = 1

Bei der Mukoviszidose ist der Übergang zwischen typischer CF, milden und aberranten Formen und asymptomatischem Verlauf fließend. Aufgrund dieser phänotypischen Variabilität der Mukoviszidose ist es schwer, aus dem Mutationstyp Vorhersagen über Verlauf und Schwere des Organbefalls zu treffen.

Eine der häufigsten Sonderformen der Cystischen Fibrose stellt eine Veränderung der Samenleiter (CBAVD = congenitale bilaterale Aplasie des Vas deferens; ohne gleichzeitige Nierenbeteiligung) dar, welche bei Männern zu einer Azoospermie und damit zu einer Infertilität führt. Eine Azoospermie kann durch verschiedene genetisch bedingte Defekte hervorgerufen werden. Neben einem gestörten Verlauf der Spermatogenese (siehe Azoospermiefaktor; AZF) können Mutationen in einem oder beiden Allelen des CFTR-Gens die Ursache dafür sein. Das 5T-Allel in Intron 8, die Mutation p.Arg117His (Exon 4) und die Deletion p.Phe508del (Exon 10) sind die häufigsten Veränderungen, die im Zusammenhang mit einer CBAVD beobachtet wurden. Die Häufigkeit einer CBAVD liegt in der infertilen männlichen Bevölkerung bei 1 – 2 Prozent.

Literatur:

Kerem et al.: Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science, 245 (4922), 1073-1080, 1989

Morales et al.: Structure and function of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator.

   Braz. J. Med. Biol. Res., 32 (8), 1021-1028, 1999

Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium (CFGAC): Population variation of common cystic fibrosis

   mutation. Hum. Mutat., 4 (3), 167-177, 1994

Estivill et al.: Geographic distribution and regional origin of 272 cystic fibrosis mutation in European

   populations. Hum. Mutat., 10 (2), 135-154, 1997

Claustres et al.: Spectrum of CFTR mutation in cystic fibrosis and in congenital absence of the vas deferens

   in France. Hum. Mutat., 16 (2), 143-156, 2000

Dörk et al.: Distinct spectrum of CFTR gene mutations in congenital absence of vas deferens.

   Hum. Genet., 100 (3-4), 365-377, 1997

Stuhrmann-Spangenberg et al.: Leitlinie zur Molekulargenetischen Diagnostik der Cystischen Fibrose.

   Medgen, 18 (3), 266-272, 2006

World Health Organization: The molecular genetic epidemiology of cystic fibrosis. 2004

Diagnostik

Die Mutation c.3849+10kbC>T in Intron 19 sowie die Deletion der Exons 2 und 3 (21 kb) im CFTR-Gen werden ebenfalls untersucht.

Der Bearbeitungszeitraum liegt bei etwa 4 Wochen. Für den Nachweis bzw. den Ausschluß bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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