Dilatative Kardiomyopathie

Dilatative Kardiomyopathie (CMD)

Erkrankung	Gen	OMIM
CMD1A	MYBPC3	115200
CMD1A	LMNA	115200
CMD1A	ACTN2	612158
CMD1C	LDB3	601493
CMD1D	TNNT2	601494
CMD1E	SCN5A	601154
CMD1FF	TNNI3	613286
CMD1I	DES	604765
CMD1L	SGCD1	606685
CMD1M	CSRP3	607482
CMD1N	TCAP	607487
CMD1P	PLN	609909
CMD1R	ACTC1	613424
CMD1S	MYH7	613426
CMD1W	VCL	611407
CMD1X	FKTN	611615
CMD1Y	TPM1	611878
CMD2A	TNNI3	611880

 

Kardiomyopathien sind Herzerkrankungen, die alle Altersgruppen betreffen und meistens in der Pubertät bzw. frühen Erwachsenenalter beginnen. Die hypertrophe und dilatative Form sind die häufigsten Kardiomyopathien. Beide Erkrankungen sind z. T. allelisch, aber durch verschiedene Mutationen bedingt. Die Penetranz ist reduziert und erhöht sich mit dem Alter.

 

Klinik / Indikation

Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist eine häufige Form der Kardiomyopathien und der dritt häufigste Grund für Herzversagen. Familiäre Fälle machen bis zu 30% dilatativer Kardiomyopathien aus. Die Prävalenz liegt bei 0,04%. Es werden folgende Symptome verschieden stark ausgeprägt:^1-5

• Dilatation und eingeschränkte Kontraktion des linken Ventrikels (oder beider Ventrikel) verminderte Ejektionsfraktion, systolische (diastolische) Dysfunktion
• zunehmende ventrikuläre Dilatation und abnehmende systolische Funktion (progressive Herzinsuffizienz)
• myokardiale Fibrose
• Linksschenkelblock häufig , aber mit schlechterer Prognose einhergehend
• Arrhythmien, Thromboembolien und deren Folgen, plötzlicher Herztod
• zusätzliche Phänotypen: Störungen des Reizbildungssystems (Sinusknotendysfunktion, Vorhofflimmern, Vorhoftachykardien) und des Erregungsleitungssystems (atrioventrikuläre Blockierungen, Schenkelblöcke), Mitralprolaps, oder isolierte Nichtkompaktierung des linken Ventrikels (spongiöses linksventrikuläres Myokard)
• deutlich reduzierte Lebenserwartung, 5 Jahresletalität bei durchschnittlich 50%
• extrakardiale Veränderungen: Skelettmuskelmyopathien (Emery-Dreifuss-Dystrophie und Gliedergürteldystrophien)
• Einteilung in verschiedene Stadien aufgrund des Schweregrads:
  • asymptomatisch mit linksventrikulärer Dilatation oder reduzierter systolischer Funktion
  • belastungsabhängige Symptome und Anzeichen einer Herzinsuffizienz
  • manifeste Herzinsuffizienz und Flüssigkeitsretention

Genetik

Dilatative Kardiomyopathie (DCM)

Die dilatative Kardiomyopathie ist zu 20-30% genetisch bedingt und davon werden 60-90% autosomal dominant (auch autosomal rezessiv) vererbt. Es liegen Veränderungen in Genen, die für verschiedene Komponenten der zellulären Kompartimente (Kernhülle, kontraktiler Apparat, Kraftübertragungsapparat) und Signalwege (Gentranskription, Spleißmechanismus, Calcium-Handling) codieren, vor (Tabelle 1). Mutationsbedingte Veränderungen der Kardiomyocytenstruktur verursachen Autophagie bzw. Apoptose der betroffenen Zellen und somit eine Strukturveränderung des Herzens. Die Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist sehr eingeschränkt. Selbst innerhalb einer Familie ist die Ausprägung der Symptome sehr variabel (Manifestationsalter, Schweregrad und Verlauf der Erkrankung). Es gibt wenige phänotypische Merkmale, die  abhängig von den veränderten Genen auftreten.

Tabelle 1: Dilatative Kardiomyopathie

Gen/ Prävalenz d. Mutat.	Protein	Funktion	Lokalisation	OMIM
MYBPC3 3-7%	Kardiales Myosin-bindendes Protein C3	Bindungsstelle für Myosin-Schwere-Kette und Titin, im Sarkomer, strukturelle und funktionelle Funktion während Kontraktion	11p11.2	OMIM  600958
MYH7 4-7%	β-Myosin-Schwer-kette	Proteine der dicken Filamente, Muskel- kontraktion	14q12	OMIM  160760
LMNA 2-6%	Lamin A/C	Nukleus-stabilität, Einfluss auf Genexpression	1q21.2	OMIM  150330
TNNT2 1-4%	Troponin T2	Proteine der dünnen Filamente, Muskel- kontraktion	1q32	OMIM  191045
SCN5A 2-3%	Na+-Kanal, spannungsabhängig	porenbildend, elektrische Erregbarkeit	3p21	OMIM  600163
LDB3 1-3%	LIM Domain Binding	Bestandteil der Z-Scheibe, Aufbau und Anordnung von Membranproteinen	10q22.2-23.3	OMIM  605906
PLN 1-3%	Phospholamban	steuert Ca2+-Aufnahme in Sarkoplasmatisches Retikulum	6q22.1	OMIM  172405
ACTN2 <4%	α-Actinin 2	Bestandteil der Z-Scheibe, Verankerung der Aktinfilamente, Interaktion mit Titin und Aktin	1q42-43	OMIM  160760
VCL <3%	Vinculin	Aufbau und Verknüpfung von Proteinen v.a. Aktin	10q22.1-q23	OMIM  193065
SGCD <3%	δ-Sarkoglykan	Dystrophin-assoziierter Glykoprteinkomplex, Kraftübertragung	5q33	OMIM  601411
CSRP3 <2%	Muscle LIM protein (Cystein- und glycinreich)	Protein der Z-Scheibe, Spannungssensor	11p15.1	OMIM  600824
DES <2%	Desmin	Zytoskellet, Kraftübertragung	2q35	OMIM  125660
TNNI3 <1%	Troponin I3	Proteine der dünnen Filamente, Muskel- kontraktion	19q13.4	OMIM  191044
TPM1 <1%	α-Tropo-myosin	Proteine der dünnen Filamente, Muskel- kontraktion	15q22.1	OMIM  191010
ACTC1 <1%	α-Actin	Proteine der dünnen Filamente, Muskel- kontraktion	15q14	OMIM  102540
TCAP <1%	Telethonin	Protein der Z-Scheibe	17q12	OMIM  604488
FKTN <1%	Fukutin	Membranprotein des Golgi-Apparates	9q31	OMIM  607440

 

[1] Watkins et al. 2011, N Engl J Med. 364:1643-1656

[2] Frey und Kaktus 2008, Internist  49:43–50

[3] Osterziel et al. 2005,  Herz 30: 529–34

[4] Schönberger et al. 2004, Dtsch Arztebl. 101:A 1099–1105

[5] Wexler et al. 2009, Am Fam Physician. 79: 778–784

Diagnostik

Dilatative Kardiomyopathie

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt je nach Untersuchungsumfang bei etwa 6 Wochen.

Für den Ausschluss oder Nachweis einer bereits bekannten Mutation bei weiteren Familienmitgliedern ist etwa 1 Woche anzusetzen.

 

Untersuchungsmaterial

5 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

Die Untersuchung unterliegt nicht der Budgetierung.