Basis-Diagnostik
GABRD, GABRG2, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN9A, STX1B
Generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus (GEFS+)
| Erkrankung | Gen | OMIM |
|---|---|---|
| GEFS+ Typ I | SCN1B | 604233 |
| GEFS+ Typ II | SCN1A | 604403 |
| GEFS+ Typ III | GABRG2 | 611277 |
| GEFS+ Typ V | GABRD | 613060 |
| GEFS+ | SCN2A | 613721 |
Klinik / Indikation
Fieberkrämpfe sind die häufigsten Anfallsleiden bei Kindern (2-5%). Die Prävalenz von generalisierter Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus (GEFS+) ist bisher nicht bekannt. GEFS+ kann im Alter von 6 Monaten bis 6 Jahre und z.T. bis ins Jugendalter auftreten1. Auslöser für die Anfälle kann jede Erhöhung der Körpertemperatur sein. Es besteht ein breites sowie variables phänotypisches Symptomspektrum:
- Leitsymptom: multiple Fieberkrämpfe2
- cerebrale Anfälle (generalisiert, tonisch-klonisch) kürzer als 15 Minuten, nur einmal während einer fieberhaften Erkrankung
- einige Patienten entwickeln parallel zu den Fieberkrämpfen oder nach mehrjähriger Latenz afebrile generalisierte Anfälle
GEFS+ muss bei Patienten in Betracht gezogen werden, wenn bei deren Familienangehörige Fieberkrämpfe oder andere Anfallsleiden auftreten3.
[1] Nakayama 2009, Brain Dev. 31:359–365
[2] Scheffer et al. 2009, Brain Dev. 31:394–400
[3] Rebstock et al. 2001, Monatsschrift Kinderheilkunde 149:1162-1167
Genetik
Generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus (GEFS+) ist eine Erkrankung, die durchgenetisch veränderte spannungsabhängige und ligandengesteuerte Ionenkanälen (Channelopathies) verursacht wird. Veränderungen treten in den Untereinheiten des neuronalen spannungsgesteuerten Natriumkanals und des GABA-A-Rezeptors auf1. GEFS+ wird autosomal dominant vererbt mit einer reduzierten Penetranz von 60-90%4.
Etwa 10-20% aller GEFS+ verursachenden Mutationen befinden sich im SCN1A-Gen (OMIM 182389, 2q24, 26 Exons). Das Gen codiert für die porenbildende Untereinheit des Natriumkanals. Mutationen, die de novo entstehen, gehen mit einer schwereren Verlaufsform einher. Es treten Basenaustausche, aber auch größere Deletionen und Duplikationen auf. „Gain of function“-Mutationen führen zur verzögerten Inaktivierung des Kanals nach einem Aktionspotential. Dadurch können mehr Natriumionen in die Zelle einströmen, die das Membranpotential depolarisieren und zu einer Übererregbarkeit der exzitatorischen Neuronen führen5. „Loss of function“-Mutationen beeinträchtigen inhibitorische Neuronen6.
Für das SCN1B-Gen (OMIM 600235, 19q13.1, 6 Exons) sind bisher nur 5 Mutationen beschrieben (p.Arg85Cys, p.Arg85His, p.Cys121Trp, p.Arg125Leu,c.41-2A>C7-9). Mutationen im SCN1B-Gen führen zu einer beeinträchtigten Modulation der Kinetik des Natriumkanals.
Veränderungen im SCN2A-Gen (OMIM 182390, 2q24.3, 27 Exons) können zusätzlich benigne familiäre infantile Anfälle (BFIS) verursachen. Es kommen hauptsächlich Missensemutationen vor. Die Mutationen führen zu veränderten spannungsabhängigen Eigenschaften des Kanals und dadurch zu einem Funktionsgewinn.
Der GABAA-Rezeptor vermittelt inhibitorische Effekte im Gehirn. Eine verminderte Aktivität der GABA-Chloridkanäle reduziert die Inhibierung exzitatorischer Netzwerke5. Bei GEFS+ sind die Veränderungen vor allem in derGamma-2-Untereinheit (GABRG2-Gen, OMIM 137164, 5q31.1-q33.1, 10 Exons) und der Delta-Untereinheit des GABA-Rezeptors (GABRD, OMIM 137163, 1p36.3, 9 Exons) zu finden. Es sind vor allem Missensemutationen im GABRD- und GABRG2-Gen bekannt; Nonsense- und Spleißmutationen nur im GABRG2-Gen.
[4] Singh et al. 1999, Ann Neurol.45:75–81
[5] Zimprich 2006, J Neurol Neurochir Psychiatr. 7:35-42
[6] Gambandella und Marini 2009, Epilepsia, 50(Suppl. 5):20–23
[7] Scheffer et al. 2007 Brain 130:100-109
[8] Wallace et al. 1998, Nat Genet. 19:366-370
[9] Audenaert et al. 2003, Neurology. 61:854-846
Diagnostik
Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 6 Wochen.
Für Mutationssuche bei weiteren Familienmitgliedern und den Nachweis bereits bekannter Veränderungen ist etwa 1 Woche anzusetzen.
Untersuchungsmaterial
2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.
Die Untersuchung unterliegt nicht der Budgetierung.