Morbus Hirschsprung

Erkrankung Gen OMIM
Morbus Hirschsprung RET, EDN3, EDNRB, SOX10, ZEB2 142623

Beim Morbus Hirschsprung (synonym: Megacolon congenitum oder Aganglionose) handelt es sich um eine genetisch mitbedingte Erkrankung durch einen kraniokaudalen Migrationsstopp von Ganglienzellen im Plexus myentericus des Kolon und gelegentlich sogar in tiefen Abschnitten des Dünndarmes.

Klinik / Indikation

Die Erkrankung manifestiert sich in ihrer schweren Form bereits im Neugeborenenalter (toxisches Megacolon) mit Ileussymptomatik, aber auch  mit Entleerung von voluminösen, stinkenden Stühlen und geblähtem Abdomen. Im späteren Alter überwiegt ein chronischer Ileus mit Blähbauch und Obstipation.

Die klinische Diagnostik basiert auf der Manometrie des Enddarmes (typ. anorektales Druckprofil mit fehlender Sphinktererschlaffung) und Rektumsaugbiopsie mit histochemischer Untersuchung. Da beide diagnostischen Untersuchungen erst im Alter von 3 bis 4 Monaten eindeutig positiv sind, ist die molekulargenetische Diagnostik indiziert.

Genetik

Etwa die Hälfte der familiären und 20 Prozent der sporadischen Fälle weisen Mutationen im RET-Protoonkogen auf. Das RET-Gen, das auf Chromosom 10q11.2 lokalisiert ist, umfasst 20 Exons auf über 30 kb genomischer DNA und codiert für einen transmembranen Tyrosinkinaserezeptor, dessen Funktion weitgehend unbekannt ist. Wahrscheinlich handelt es sich um einen Rezeptor für Wachstumsfaktoren, der an der Entwicklung und Differenzierung neuroendokriner Zellen beteiligt ist. Mittels alternativem 3’-RNA-Spleißing und verschiedenen Polyadenylierungsstellen sind verschiedene mRNA-Typen bekannt.

Das Krankheitsbild tritt autosomal dominant mit verminderter Penetranz und variabler Expressivität auf (Mikrosymptome bei klinisch gesunden Familienmitgliedern). Das dem Morbus Hirschsprung ähnelnde Waardenburg-SHAH Syndrom (OMIM 277580) gehorcht dagegen einem autosomal rezessiven Erbgang mit Teilsymptomatik bei Heterozygoten. Andererseits wird es auch als polygen bedingt eingeschätzt.

Neben dem RET-Gen sind an der embryonalen Störung des Morbus Hirschsprung auch das Endothelin 3 (EDN3), der Endothelin-Rezeptor β (EDNRB), das SRY-Box 10 (SOX10), das Zink Finger E Box-Binding Homeobox 2 (ZEB2) und der Ligand/Glial cell line-derived neurotropic factor (GDNF) beteiligt.

Diagnostik

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten für das RET-Gen liegt bei etwa 4 Wochen. Für den Nachweis bzw. den Ausschluß bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. 1 Woche anzusetzen. Der Bearbeitungszeitraum für die nachfolgende(n) Untersuchung(en) liegt ca. bei weiteren 4 Wochen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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