Myotone Dystrophie

Erkrankung Gen OMIM
Myotone Dystrophie DMPK 160900

Klinik / Indikation

Die Myotone Dystrophie (DM; synonym: Curschmann-Steinert-Syndrom) ist eine autosomal dominante erbliche Multisystemerkrankung, die in zwei genetisch differenten Formen auftritt.

Der klinische Phänotyp beider Formen ist sehr ähnlich und manifestiert sich im spätem Jugend- und frühen Erwachsenenalter.

Leitsymptome der Myotonen Dystrophie sind:

  • Progrediente Muskelschwäche mit Atrophie der distalen, später auch der proximalen Arm- und Beinmuskulatur. Pathognomisch ist eine Facies myopathica mit Ptosis- und undeutlicher Sprache.
  • Charakteristische Myotonie
  • Multisystembefall mit Endokrinopathie (Diabetes mellitus, Hypogonadismus); Kardiomyopathie und Herzrhythmusstörungen; peripherer und zentraler Neuropathie (Polyneuropathie, subkortikale Läsionen); Augenbefall: polychromatische Linsentrübung, Katarakt.
  • Die kongenitale Verlaufsform tritt in der Regel bei Kindern auf, deren Mutter manifest erkrankt ist. Das klinische Bild ist durch Muskelhypotonie, Schwäche der mimischen Muskulatur, Gedeihstörungen, Extremitätenkontraktur und schwere Ateminsuffizienz charakterisiert. Im Verlauf zeigt sich eine psychomotorische Retardierung.

Genetik

Bei der DM handelt es sich um eine Erkrankung mit autosomal dominanter Vererbung sowie mit intrafamiliär variabler Expressivität und Penetranz. Ein Antizipationseffekt tritt auf, d. h. die Ausprägung der Krankheit nimmt in Familien über die Generationen zu und das Erkrankungsalter verringert sich. Die Prävalenz im Jugend- und Erwachsenenalter beträgt 1:8000. Milde Formen und asymptomatische Träger der Repeatexpansion sind dabei nicht erfasst.

Das DMPK-Gen (DM-Proteinkinase) liegt auf Chromosom 19q13 und enthält 15 Exons; im 3’-nichttranslatierten Bereich befindet sich eine hochpolymorphe CTG-Sequenz. Gesunde haben 5 bis 35 Kopien dieser Sequenz. Bei Kranken findet sich ein normales Allel und ein mutiertes mit einer Ausdehnung von 50 bis mehreren 1.000 Trinukleotidkopien. Die Größe der expandierten Sequenz variiert  intra- und interfamiliär. Es besteht eine Korrelation zwischen dem Ausprägungsgrad und der Größe des CTG-Repeats.

Das Transkript des mutierten Allels wird in nukleären Foci retiniert und kann nicht translatiert werden. Entsprechend findet sich eine Reduktion des DMPK-Proteins (sog. loss of function). Bei expandierten DMPK-Repeats kommt es zu transkriptioneller Repression des benachbarten Gens SIX5/DM AHP und vermutlich durch alternatives Spleißen auf RNA-Ebene zu einem „gain of function“.

Diagnostik 

Aus genomischer DNA wird in einem PCR-Verfahren die Anzahl der CTG-Repeats ermittelt bzw. das Vorliegen einer Expansion nachgewiesen. Die Dauer der Untersuchung liegt bei etwa 4 Wochen.

Bei klinisch eindeutiger Symptomatik und normalem molekulargenetischen Befund ist an den Typ 2 (OMIM 602668), die proximale myotone Myopathie (PROMM) zu denken.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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