Pitt-Hopkins Syndrom (PTHS)

Erkrankung Gen OMIM
Pitt-Hopkins Syndrom (PTHS) TCF4 610954

Klinik / Indikation

Das Pitt-Hopkins-Syndrom ist durch eine charakteristische faziale Dysmorphie, die im Laufe des Lebens zunimmt, Entwicklungsstörung/mentale Retardierung, und episodische Hyperventilation und/oder Apnoen im Wachzustand gekennzeichnet.

  • Faziale Dysmorphie: tiefliegende Augen, Strabismus, schmale Augenbrauen, hohe Nasenwurzel mit prominentem Nasenrücken, breite Nasenlöcher, kurzes Philtrum, breiter Mund mit bogenförmiger Oberlippe und evertierter Unterlippe,  weit auseinander stehende Zähne, Prognathie, mit Alter zunehmende Prominenz der unteren Gesichtshälfte
  • Entwicklungsstörung/mentale Retardierung: verspätetes Erreichen der Meilensteine sowie häufig Hypotonie, intellektuelle Einschränkung meist schwer, wenig oder keine Sprachentwicklung
  • Episodische Hyperventilation (55-60%): Episoden der Hyperventilation  ev. mit anschließender Apnoe auch im Wachzustand
  • Wachstum: normal, Mikrozephalie häufig
  • Verhalten: Aggression, Schlafstörung, Stereotypien
  • Epilepsie (40-50%)
  • Myopie, Strabismus und/oder Astigmatismus (50-60%)
  • Obstipation (75%)

Die Inzidenz wird auf 1:34.000-41.000 geschätzt. Das Pitt-Hopkins Syndrom stellt aufgrund der ähnlichen phänotypischen Merkmale eine wichtige Differenzialdiagnose zum Angelman Syndrom, Rett Syndrom, Joubert-Syndrom oder Mowat-Wilson Syndrom dar. Takano und Kollegen1 wiesen bei 2% der Patienten mit Verdacht auf ein Angelman Syndrom Veränderungen im TCF4-Gen nach.

GeneReviews: Ardinger et al. 2012

[1] Takano et al. 2010, Clin Genet. 78(3):282-288

Genetik

Das Pitt-Hopkins Syndrom wird autosomal dominant vererbt und durch Mutationen im TCF4-Gen (OMIM 602272, 18q21.2, 20 Exons) verursacht.

TCF4 codiert für einen „basic helix-loop-helix“ (bHLH) Transkriptionsfaktor. Das Protein bildet Heterodimere mit anderen HLH-Proteinen und bindet an die DNA. TCF4 ist für die Genexpression und folglich für die Zelldifferenzierung im Gehirn verantwortlich.

Patienten mit Pitt-Hopkins Syndrom haben in der Regel keine Nachkommen, wodurch kaum familiäre Fälle bekannt sind. Etwa 15% der Mutationen sind Deletionen, die das gesamte Genbetreffen können. Weiterhin sind Missense-, Nonsense-, Frameshift und Spleiß-Mutationen bekannt. Missense-Mutationen in der bHLH-Domäne gehen mit einer erhöhten Inzidenz für Krampfleiden einher3.

[2] Zweier et al. 2008, J Med Genet. 45(11):738-744

[3] Rosenfeld et al. 2009, Genet Med. 11(11):797-805

Diagnostik

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 3 Wochen.

Für Mutationssuche bei weiteren Familienmitgliedern und den Nachweis bereits bekannter Veränderungen ist etwa 1 Woche anzusetzen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

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