Xq28 Duplikationssyndrom

Rett Syndrom  

Xq28 Duplikationssyndrom 

Erkrankung Gen OMIM
Rett Syndrom MECP2 312750
Rett Syndrom mit infantiler Epilepsie (atypisches Rett Syndrom) CDKL5 300672
Rett Syndrom, kongenitale Variante FOXG1 613454
Xq28-Duplikationssyndrom MECP2 300260

Klinik / Indikation

Das Rett Syndrom (RTT) ist eine Erkrankung, die bei Mädchen und Frauen zu mentaler Retardierung und autistischem Verhalten führt. Die Häufigkeit wird auf etwa 1:10.000 geschätzt.

Die Erkrankung hat eine variable Ausprägung. Die „klassische Form“ der Erkrankung beginnt nach unauffälliger Geburt und normaler frühkindlicher Entwicklung im Alter von 6 bis 18 Monaten mit einer Stagnation der motorischen und sprachlichen Entwicklung. Erworbene Fähigkeiten der Sprache und sinnvoller Gebrauch der Hände gehen verloren. Stattdessen entwickeln sich charakteristische stereotype Handbewegungen und eine zunehmend soziale Isolation mit autistischen Zügen (Kerr et al. 2001, Brain Dev. 23:208-211). Weitere Befunde sind: postnatale Mikrozephalie, Gang- und Rumpfapraxie, Ataxie, Epilepsie, Skoliose, Apnoe- und Hyperpnoezustände sowie kardiale Störungen (u.a. Long QT-Syndrom). Bei der milden Variante sind ein späterer Beginn, erhaltene Sprache, erhaltener Handgebrauch und milde mentale Retardierung beschrieben. Selten, vermutlich unterdiagnostiziert, tritt ein schwerer und vom klassischen Rett-Syndrom abweichender Krankheitsverlauf mit Mutationen im gleichen Gen auf. Der Phänotyp entspricht einer kongenitalen Enzephalopathie mit generalisierter Hypotonie, zentraler Hypoxie durch Hypoventilation und irregulärer Atmung und Krampfanfällen mit abnormalem EEG.

Seit einigen Jahren ist bekannt, daß auch bei Jungen MECP2-Mutationen auftreten können. Das klinische Bild weicht dabei von dem des klassischen Rett Syndroms ab und reicht von schwerer Enzephalopathie bis zu unbestimmter mentaler Retardierung (Jülich et al. J Pediatr. 155:140-143).

Bei Jungen mit einem komplexen, uneinheitlichen Phänotyp wurden Duplikationen des MECP2-Gens beschrieben (Romocki et al. 2010, Am J Genet A. 152A:1079-1088). Das Krankheitsbild wurde zur Gruppe der NS-XLMR (non syndromic X-linked mental retardation) zugeordnet.

Inzwischen konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit einem früh beginnenden, schweren Krankheitsverlauf eines atypischen Rett Syndroms, bei denen im MECP2-Gen keine Mutation identifiziert werden konnte, Veränderungen im CDKL5-Gen (cyclin-dependent kinase like 5) nachweisbar sind (Weaving et al. 2004, Am. J. Hum. Genet. 75: 1079-93; Tao et al. 2004, Am.J. Hum. Genet. 75: 1149-54). Bereits in den ersten drei Lebensmonaten können epileptische Anfälle auftreten (Artuso et al. 2010, Brain Dev. 32:17-24). Die Epilepsie kann bei Patienten von kurzen tonisch-klonischen bis hin zu therapieresistenten, multifokalen und myoklonen Anfällen mit pathologischem EEG gekennzeichnet sein. Zusätzlich treten muskuläre Hypotonie und mentale Retardierung auf.

Bei der kongenitalen Variante des Rett Syndroms wurden Veränderungen im FOXG1-Gen bei Mädchen und Jungen beschrieben (Mencarelli et al. 2010, J Med Genet. 47:49-53). Die Kinder weisen einen mangelhaften Augenkontakt, Strabismus, Hypotonie, Reaktionsarmut, stereotype Handbewegungen („Pillendrehen“, Ziehen an den Fingern), Epilepsie und Mikrozephalie auf (Bahi-Buisson et al. 2010, Neurogenetics. 11:241-249). Die psychomotorische Entwicklung ist stark zurück geblieben.

Genetik

Das Rett Syndrom tritt fast ausschließlich bei Mädchen und Frauen auf und stellt in 99 Prozent der Fälle eine sporadische Erkrankung dar. Als Ursache können Mutationen im Gen für das Methyl-Cytosin-Bindungsprotein 2 (MECP2, Amir et al. 1999, Nat Genet. 23:185-188) bei 70 bis 80 Prozent der Patientinnen mit dem klassischen Rett Syndrom nachgewiesen werden. Bei den sporadischen Fällen findet das Mutationsereignis auf dem paternalen X-Chromosom statt und erklärt somit das fast ausschließliche Vorkommen bei Mädchen. Für die seltenen familiären Fälle mit MECP2-Mutationen kommt die durch eine nicht-zufällige X-Inaktivierung klinisch unauffällige Mutter als Anlageträgerin in Betracht oder weist einer der Elternteile ein Keimzellmosaik auf. Damit erklärt sich auch das sehr seltene Vorkommen der Erkrankung bei Jungen. Mutationen auf einem maternalen Allel sind mit einem Wiederholungsrisiko von bis zu 50 Prozent verbunden.

Das MECP2-Gen ist auf Xq28 lokalisiert und umfasst einen Bereich von ca. 70 kb genomischer DNA. Es hat zwei alternative Isoformen (MECP2e1 und MECP2e2), die sich am N-Terminus unterscheiden. Das Gen setzt sich aus insgesamt vier Exons zusammen und besitzt eine hochkonservierte 5’UTR, die regulatorische Funktionen aufweist. Das MECP2-Gen codiert ein ubiquitäres Protein, das zwei funktionell wichtige Domänen besitzt: eine aus 85 Aminosäuren bestehende Methyl-Cytosin-bindende Domäne (MBD) und eine Transkriptions-Repressions-Domäne (TRD), die 104 Aminosäuren aufweist. Eine dritte mögliche Domäne am C-Terminus des Proteins scheint direkt mit Transkriptionsfaktoren zu interagieren.

Das Genprodukt stellt mit seiner Fähigkeit selektiv an methylierte CpG-Bereiche der Promotor-Regionen zu binden einen globalen Repressor für die Transkription verschiedener Gene dar; eine „universelle“ Repressorfunktion wird aber in zunehmenden Maß in Frage gestellt. Das MECP2-Protein ist an der Synapsenbildung und an der postnatalen neuronalen Entwicklung sowie an der Erhaltung der neuronalen Funktion nach Abschluss der Gehirnentwicklung beteiligt.

Das Mutationsspektrum ist breit und umfasst eine Reihe an Mutationstypen: Missense-Mutationen finden sich oft in der MBD-Domäne, während Nonsense-Mutationen eher in der TRD-Domäne lokalisiert sind. Bei ca. 10 Prozent aller MECP2-Mutationen handelt es sich um große Deletionen. Genotyp-Phänotyp-Analysen zeigen weder in Bezug auf den Mutationstyp noch auf die Mutationsposition eindeutige Ergebnisse.

Duplikationen des MECP2-Gens (Xq28 Duplikationssyndrom, OMIM 300260) wurden bislang nur bei Jungen mit einem komplexen, uneinheitlichen Phänotyp beschrieben. Da die Betroffenen keine spezifischen Dysmorphien aufweisen, gehört das Krankheitsbild zur Gruppe der NS-XLMR (non syndromic X-linked mental retardation).

Eine schwere atypische Form des Rett Syndroms wird durch Veränderungen im CDKL5-Gen verursacht. Das CDKL5-Gen ist ebenso wie das MECP2-Gen an der Synapsenbildung und an der postnatalen neuronalen Entwicklung beteiligt. Das Gen besteht aus 21 Exons (davon 20 codierend) und ist auf Xp22 lokalisiert.

Die kongenitale Variante des Rett Syndroms wird durch Veränderungen im FOXG1-Gen ausgelöst. Das FOXG1-Gen ist ein transkriptioneller Repressor, der eine vorzeitige neurogene Differenzierung in der Großhirnrinde hemmt. Das Gen besteht aus einem codierenden Exon und ist auf 14q13 lokalisiert.

Diagnostik

Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 4 Wochen.

Für den Nachweis bzw. den Ausschluss bereits bekannter Veränderungen bei weiteren Familienmitgliedern ist ca. eine Woche anzusetzen.

Bei Verdacht auf ein Xq28 Duplikationssyndrom werden aus genomischer DNA mittels MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) alle Exons des MECP2-Gens auf Deletionen bzw. Duplikationen untersucht. Der Bearbeitungszeitraum beim Indexpatienten liegt bei etwa 2 Wochen.

Untersuchungsmaterial

2 ml EDTA-Blut des Indexpatienten sowie weiterer Familienmitglieder. Versand der Proben ungekühlt im Transportröhrchen.

Menü